“这就是我们努力推动的医学科学研究新范式:
医生提供临床问题，观察和样本;
科学家提供研究方法和技术，
药物学家提供候选药物，
医生新药回到临床解决问题。”
—北京生命科学研究所所长、百济神州创始人王晓东院士对本研究工作的评价。
瘙痒自古以来便为人们所关注，苏东坡曾感慨“忍痛易，忍痒难”，生动表达了瘙痒所带来的痛苦。现代医学已表明，组胺依赖的急性瘙痒，如过敏或蚊虫叮咬等，可通过抗组胺类药物有效缓解。然而，非组胺依赖的全身性慢性瘙痒却无法通过这种药物进行治疗，因而困扰了大量慢性瘙痒患者。
胆酸在人体中具有至关重要的生理功能，主要参与脂肪的消化吸收和胆固醇的代谢调节。胆酸通过肠肝循环不断再利用，维持着机体的代谢平衡。然而，当胆汁流动受阻，发生胆汁淤积时，胆酸无法正常代谢并在体内积累，导致约80%的胆汁淤积患者出现严重的慢性瘙痒，极大地影响其生活质量。迄今为止，导致胆汁淤积瘙痒的分子机制仍不明确，且缺乏有效的治疗药物。
由于胆汁淤积瘙痒是一直以来未被满足的临床需求，2024年10月29日，北京大学雷晓光课题组联合北京大学李毓龙课题组、北京佑安医院陈煜课题组以及汪晓明为代表的海湃泰克（北京）生物医药技术团队，在Cell在线发表了题为Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch 的开拓性研究成果，系统地揭示了人体内源“天然产物”分子胆酸诱导胆汁淤积瘙痒的分子机制，并且开发出针对多种肝胆疾病具有良好治疗效果且不存在瘙痒副作用的先导药物分子。
雷晓光、李毓龙两位教授还有另外一层身份：他们都是海湃泰克（北京）生物医药科技有限公司的科学创始人。早在2019年，两位教授及其课题组合作时已经发现，胆酸是表达在人类背根神经节中的G蛋白偶联受体MRGPRX4（hX4）的内源性配体，能够通过激活hX4导致瘙痒（Elife 2019, 8: e48431; PNAS 2019, 116: 10525-10530）。此时两位教授敏锐地发现，hX4是一个非常有潜力的开发胆汁淤积性瘙痒治疗药物的靶点。于是在2019年11月联合汪晓明博士创办了海湃泰克（北京）生物医药科技有限公司，公司主要管线就包含开发治疗胆汁淤积瘙痒的MRGPRX4拮抗剂，开发无瘙痒副作用的PBC、NASH治疗药物等。在药物开发进行的同时，两位科学创始人的课题组联合公司的研究团队以及北京佑安医院陈煜课题组进一步对胆汁淤积瘙痒的分子机制进行了深入的研究，研究成果总结如下：
找到了胆汁淤积性瘙痒的重要生物标记物（biomarker），可以作为后期临床入组者的重要筛选指标。通过与北京佑安医院陈煜团队的合作，收集到数十例有瘙痒症状或无明显瘙痒症状的胆汁淤积病人血浆样本。在这些病人血浆中的28种不同胆酸成分中发现在伴有瘙痒症状的胆汁淤积患者中含量显著高于无瘙痒症状的患者的一类胆酸代谢产物或者说胆酸结合体3位羟基磺酸化胆酸（BA-3S）。
通过冷冻电镜技术解析了一种亲和力更强的磷酸化修饰DCA-3P与hX4的复合物结构。首次揭示了胆酸是如何激活hX4的分子机制。展示了3-OH基团和磺酸化修饰在激活hX4过程中发挥的关键作用，为我们理解胆酸诱发瘙痒提供了全新视角。
揭示了一些药物导致的全身系统性瘙痒的成因。本次发表的工作，从分子、动物、人体等多方位的角度证实，OCA确实可以激活hX4并且在人源化大鼠模型，甚至人体上产生剂量依赖性的瘙痒症状。因此，OCA导致瘙痒副作用的靶点确实就是hX4。
基于对胆酸激活hX4机制的深入理解，研究团队对OCA进行了精准的结构改造，去除了其激活hX4所必需的3-OH基团，成功获得了先导化合物C7，它既保留了对FXR的激活活性具有治疗PBC和NASH的功效、又不会激活hX4，从而不导致瘙痒。
临床需求：
胆汁淤积瘙痒的分子机制复杂且至今尚未完全明确。传统治疗手段多侧重于改善胆汁淤积症状，然而这些措施在缓解瘙痒症状上效果有限。因此，探索胆汁淤积瘙痒的分子机制，开发针对性强、副作用小的治疗药物，具有重要的临床意义。
胆汁淤积瘙痒的主要病因之一是胆酸分子的异常代谢。胆酸在人体中具有重要生理功能，参与脂肪消化和胆固醇代谢。然而，当胆汁淤积发生时，胆酸无法正常代谢，并在体内积累，形成具有刺激性的物质，刺激皮肤神经末梢，引发瘙痒。研究表明，某些特殊修饰的胆酸分子，如3位羟基磺酸化胆酸（BA-3S），在瘙痒患者血浆中显著升高，这类胆酸分子可能通过与“痒”受体蛋白（如hX4）结合，激活瘙痒信号通路。
基于这些发现，海湃泰克团队科研人员正在致力于开发能够特异性阻断胆酸分子与“痒”受体结合的药物，从而从根本上缓解瘙痒症状。同时，对于现有药物如奥贝胆酸（OCA）引起的瘙痒副作用，通过结构改造减少其激活hX4的能力，也是研究的重要方向。
巨大市场前景：
胆汁淤积瘙痒作为临床上一种常见且顽固的症状，具有广阔的市场需求。随着人们对瘙痒分子机制研究的深入，新型治疗药物的研发进程加快，未来的市场前景十分广阔。目前在国内治疗肝病病人的常用药品熊去氧胆酸（UDCＡ），2020 年在全球各类制剂销售额总额 90 亿人民币，预计到 2025 年全球市场达 20 亿美元。
首先，针对胆汁淤积瘙痒的特异性治疗药物，有望取代传统的广谱止痒药物，成为市场上的新宠。这类药物具有更高的疗效和更低的副作用，能够满足患者日益增长的健康需求。
其次，随着科研的深入，新的生物标志物和治疗靶点将被发现，为药物研发提供更多的可能性。例如，磺酸化修饰的胆酸有望作为新的生物标志物，用于预测和监测瘙痒的发生，从而指导临床用药。
此外，MRGPRX4作为胆汁淤积瘙痒的靶点，因其主要在皮肤神经的背根神经节表达，且是胆酸及类似物的直接受体，在抗瘙痒的有效性和选择性上有独特的治疗优势。针对MrgprX4靶点的瘙痒治疗药物开发，不仅能解决胆汁淤积引起的瘙痒 (PBC, PSC, ICP, PFIC, BRIC, etc)，还可能拓展到其他瘙痒：血液透析肾病患者的瘙痒、PBC 治疗药物（FXR激动剂-OCA）的瘙痒副作用、病毒性肝炎治疗药物(NTCP靶点的肝炎治疗药物)的瘙痒副作用。这将进一步拓展用药市场容量，为制药企业带来更多的商业机会。
综上所述，胆汁淤积瘙痒分子机制的研究具有重要的临床意义和市场价值。X4靶点导向的产品专为这类患者群体设计，旨在提供精准的治疗方案。随着科研探索的不断深化和新型药物的加速研发，海湃泰克未来的产品预期能为患者带来更为显著的治疗效果及更优的生活质量改善，同时，也预示着其将在市场中占据一个举足轻重的地位。
正如文章开头王晓东院士对本研究工作的评价的那样，意指这一完美的闭环不仅展现了跨学科合作的无限潜力，也标志我们向更加精准、高效的医学研究领域迈出了坚实的一步。
海湃泰克的科学创始人（科学家）、海湃泰克的药物学家和医院的医生正在按照医学科学研究新范式展开产、学、研、医的系统性合作，开发新药，真正解决尚未得到满足的临床需求。目前海湃泰克（北京）生物医药科技有限公司在治疗胆汁淤积瘙痒的MRGPRX4拮抗剂开发，无瘙痒副作用的PBC、NASH治疗药物开发两条管线上都已经确定了PCC。MRGPRX4拮抗剂开发管线很快将完成CMC生产和GLP标准安全性评价，预计明年4-5月获得IND批件。
由于MRGPRX4被激活导致的瘙痒（海湃泰克一直想重新定义“胆汁淤积性瘙痒”这种疾病）目前来讲仍然是一片蓝海：目前浮出水面的正在做该靶点新药开发的生物医药公司就两家：美国的Escient和海湃泰克。Escient已于2024年4月23日被Incyte以7.5亿美金收购。Escient主要的产品两条管线之一就是MRGPRX4拮抗剂开发，其产品EP547已经成功完成II期临床实验，预计很快会披露实验结果，期待进一步得到POC验证的消息。
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